サンティアゴ大学を乳がん科学の最前線に押し上げる科学者集団

このほど、乳がん撲滅に向けた発見の最前線にいるスペインのチームを紹介する論文が発表されました。しかし、このような研究が努力の方向を示していることは間違いありませんが、この戦争はまだ終わっていません。 転写因子POU1F1が明らかにした秘密は何か、がん治療への道はどこまで近づいているのでしょうか。今回の発見の著者であるロマン・ペレス・フェルナンデス氏とそのチームに、今回の発見が意味すること、そしてこの道のりに残された課題を語ってもらった。

乳がんとの闘いはどう進んでいるのか

“乳がん “の研究を始めたのは、約20年前。サンティアゴ・デ・コンポステラ大学教授で、分子医学・慢性疾患研究センター（CiMUS）の研究者であるロマン・ペレス・フェルナンデス氏は、「ちょっとした偶然でした」と話してくれた。頭から胸にかけては、あまり伸びないようです。しかし、代謝のレベルでは天と地ほどの差があるのです。そのため、研究チームは、POU1F1タンパク質が乳房の組織で生成されていることを発見したとき、とても不思議に思ったのです。これは、通常、脳下垂体という脳の組織で作られるものであるため、珍しいものを見ているとわかっている科学者だけが持つ、ある種の好奇心を呼び起こしたのです。こうして、ロマンは癌の研究という冒険を始めたのである。

分子医学・慢性疾患研究特異的センター（CiMUS）は、質の高い基礎研究に専念する先駆的なセンターの一つです。その目的は、疾病の予防、理解、治療における進歩を達成することです。ペレス・フェルナンデス氏のチームは、主にがんに関連する2つの細胞株を用いて長年研究を行ってきた。その中でも、乳がんを発生させるものがあります。「私たちが乳がんの研究を始めたのは、乳がんが昔も今も、人類の少なくとも半数に見られる優勢ながんであり、したがって非常に多くの死因となっているからです」と、彼は言う。「この20年間、私たちのグループは、乳がんにおけるPOU1F1の役割に関する研究に専念してきました。そのほとんどが博士課程の学生からで、このテーマに関連する博士論文はすでに8本が読まれています」。研究者が来ては去っていく。しかし、発見は残る。これは、科学的なシステムを支配している格言である。これは、通常、下垂体に関係する転写因子であるPOU1F1も例外ではありません。

転写因子とは、DNAに書き込まれた遺伝子の命令を読み取り、解釈するために働くタンパク質のことである。 そして、それががんとどう関係するのかというと、「我々の研究グループは、POU1F1が乳腺でも産生されていることを明らかにしました」と研究者は振り返る。「私たちは、この物質が正常な乳房よりも腫瘍でより多く発現（生成）していることを突き止めました。実際、POU1F1はプロトマー因子と考えることができる。癌の発症を促進する可能性のある物質のことで、教授はこの言葉を使った。

「さらに、「その後、細胞増殖を増加させ、細胞死を減少させ、転移に関連するいくつかの非常に重要な事象を制御していることがわかりました」と続けた。すなわち、乳腺におけるPOU1F1濃度の上昇は、肺や肝臓への転移を含む乳がんの進行度の上昇と関連し、乳がん患者の予後を悪化させるということです。

もちろん、これで終わりというわけではなく、がんの発見とその害を解決するための治療法の発見に向けた新たな一里塚であることは言うまでもない。しかし、20年以上にわたる研究によって、30年前には不可能と思われていたことが、あと40年もすれば治療法の基礎となる知識が得られるようになりました。 こうして、がんとの闘いはゆっくりと、しかし確実に前進していくのです。 ロマン・ペレスのチームの発見の意義は何でしょう？

乳酸脱水素酵素の秘密とワールブルグ効果

“Oncogene “に掲載された最新の論文では、乳がんにおけるPOU1F1の増加が変化を引き起こすメカニズムを掘り下げました」と、最新の論文について尋ねると、研究者は次のように答えました。その中で、POU1F1が腫瘍細胞の代謝を変化させることでがんを促進することを明らかにしている。「がんと細胞の代謝の変化を結びつけるという点で、非常に興味深いことです」と同教授は説明している。これはある面ではわかっていたことですが、まだまだ未知数な部分が多いのです。

この研究で見つかった最も重要な答えの1つは、乳酸脱水素酵素（LDHA）という酵素と発がんプロセスとの関係である。“LDHA “は、重要な機能を持つ、ヒトに共通する酵素である。[細胞へのエネルギー供給の鍵となるブドウ糖の処理に関与するため、細胞の代謝に重要である。この非常に複雑なプロセスは、高等生物の生命の基盤の一つであり、LDHAはほぼ必ず存在する。

「すでに100年前に、オットー・ウォーバーグというドイツの研究者（1931年にノーベル生理学賞を受賞）が、がん細胞は正常細胞とは異なる代謝を持っており、グルコースの消費が多く、別の代謝物である乳酸の生産が多いことを指摘していた」と彼は続ける。これを「ワールブルグ効果」という。近年、この効果が研究され、ほとんどのがん細胞は乳酸を多く産生することが分かってきた。「そして、乳酸の生成に関与するのはまさにLDHAなのです」と、研究者は強調した。

「私たちのグループは、POU1F1がLDHAをポジティブに制御（産生を活性化）していることを示しました。また、乳酸は腫瘍細胞に対してどのような働きをするのでしょうか？私たちは、この分子ががん細胞を「悪化」させること、つまり、より速く増殖させ、他の組織に侵入する能力を増大させることを示しました。乳酸は、乳がんの原因となる他の細胞、繊維芽細胞にも作用する。「繊維芽細胞もより悪性の特徴を持つようになる」と教授は説明した。簡単に言うと、ある細胞が別の細胞を悪くして、それが今度は最初の細胞に影響を与えるという仕組みのようなものです」。

遺伝の先にある、表現型の重要性

がんを語るとき、その引き金となる遺伝的要因について語られるのが一般的です。突然変異、“壊れた “遺伝子などは、すべて癌を引き起こす細胞の誤作動の引き金となる。しかし、この発見、そしてワールブルグ効果全般において、表現型が主役である。これは、遺伝的特性の発現である。これは、遺伝子が変わらなくても、さまざまな外的要因の影響を受けて変化することがあります。「遺伝子型とは、細胞の遺伝的負荷、すなわち娘細胞に受け継がれるDNAのことです」とペレス・フェルナンデス氏は説明する。

「表現型（この場合）とは、細胞の形態や特徴のことである。つまり、丸い細胞が細長い細胞に変化した場合、その表現型が変化したと言うのです［…］。例えば、POU1F1はLDHAを増加させ、LDHAは乳酸を増加させる。この乳酸は、隣にある別の細胞、繊維芽細胞に作用して、その形や性質を変え（DNAは変えずに）、がん化しやすくする。このように、乳酸は線維芽細胞の表現型を変化させるのです」と、彼は確認する。

がんの発生における表現型の役割は、比較的新しい分野である。遺伝子の機能についての理解は、まだ不完全です。遺伝子の発現とその結果に関与するのは、突然変異や直接的な変化だけではないことは、数十年前からわかっていた。表現型は、無数のタンパク質によって制御されており、DNAが直接かつ永続的に変化することなく、DNAに刻まれた特性がどのように現れるかを制御することが可能である。この知見は、がんの新たな治療標的や治療法の可能性への扉を開くものです。

がんに対する未来：誰が樫の木を植えるのか？

ロマン・ペレス・フェルナンデス氏は、「あなたの発見が、がんとの闘いにどう役立つのか」という誰もが抱く疑問に、迷うことなく答えてくれた。すべての、あるいはほとんどすべての研究は、知識の進歩に寄与するものです。もし100年前にオットー・ウォーバーグが正常な細胞とがん細胞の代謝を調べていなかったら、今頃はがんについての知識も少なかったでしょう。実際、腫瘍の代謝を修正したり阻害したりすることを目的とした治療法が、現在試験的に行われています。

しかし、クリニックで応用されるのはいつになるのでしょうか？“それは答えようがない “と早合点していた。「今日のがん治療法は、魔法ではなく、研究から生まれたということです。しかし、リソースや安全管理が十分でないため、抗がん剤が臨床に使われるまでに10年以上かかることもあります。私はいつも、10年、20年、30年と待たされることを覚悟で樫の木を植えた人がいなければ、今の樫の木はないだろうという例を挙げています。

科学的な見地から、実用化への道は遅々として進まない。基礎科学と呼ばれる、先験的に実用化されていないが、治療や薬の基礎となる科学的知識が敷き詰められているのである。毎年何百万人もの命を奪う病気がある中で、長期的な視点に立ったその価値を評価することは難しい。しかし、研究を遅らせ続けている障壁を解決するためには、その仕組みを理解することが不可欠です。

「がん、特に乳がんの治療において、非常に重要な進歩がありました」と研究者は述べています。「20～30年前、乳がんにかかった女性の半数近くが亡くなっていました。現在では、その9割が治癒しています。それでも満足できないのは、この種のがんにかかる女性がまだ多く、そのため死亡率も非常に高いからです」。新しい治療法の開発は進んでいますが、すべては利用可能なリソースと、薬を開発する大手製薬会社との協力に依存します。新しい抗腫瘍剤のコストは5億から10億ユーロと推定されています。

ペレス・フェルナンデス氏は、「手術、化学療法、放射線療法といった従来の治療法に加え、従来の化学療法以外の薬物を用いて、がんに選択的に作用する標的療法がある」と、その進歩の中でも特に将来性を感じさせるものを指摘した。

「免疫療法も新規性があり、比較的効果的です」と続けました。「おそらく最も新しいものはT細胞療法（CAR-T）で、患者自身の改変された細胞を用いて腫瘍細胞を破壊させるものである。そしてまた、このような研究は、何十年にもわたる膨大な量の基礎科学の下地がなければ不可能であった。「より効果的で副作用の少ない、新しい治療法の出現を可能にするのは研究である」と専門家は再認識している。「しかし、この研究を行うには、人的・物的資源が必要だ」と教授は結論付けた。誰かが樫の木を植えなければ、誰がその成長を見ることができるでしょうか。